笔者导读 阿尔茨海默病的治疗陷入困境：清除脑内斑块的药物获批了，但患者的记忆并没有明显好转。近日 Nature 发表的一项研究揭示了一个出人意料的答案：一个名叫 ERBB4 的蛋白本该只在「刹车」神经元中工作，却在病变早期被错误地「打开」在了「油门」神经元上。这个「错位」的开关引发了一连串灾难：神经元过度兴奋、胶质细胞吞噬突触、斑块沉积、记忆衰退。而关掉这个开关，不仅能挽救认知，连斑块本身都显著减少。 早在 2013 年，Won-Suk Chung 团队在 Nature 上首次报道了补体通路介导突触修剪的关键作用。也正是这一奠基之作，使其回到韩国 KAIST 并加入基础科学研究院（IBS）后，于 2021 年 Nature 上再度发文，阐述了胶质细胞调控突触消除的精细信号网络。2022 年更是以封面文章的形式在 Nature Aging 上报道了一类在衰老小鼠中发现的以蛋白质稳态受损为特征的星形胶质细胞亚型，这也成为了突出修建突变与衰老之间相互关联的直接证据。 近年来，团队继续在机制角度持续深化：团队揭开了病理条件下突触修剪异常增强的调控节点（2025，Nature Communications）；深化了对神经退行性疾病中胶质细胞-突触互作失调的理解（2026，Nature Communications）。团队从修剪的分子基础到衰老亚型的鉴定再到后续干预一系列的研究过程，不断重塑我们关于胶质细胞功能的认知，提供了神经退行性疾病全新的认知视角。 就在 2026 年 8 月 26 日，Won-Suk Chung 团队再次于 Nature 发文，直接回应了 Aβ 疗法的临床困境这一难题。该项研究最亮眼的地方在于发现了比淀粉样斑块更为上游的驱动因子，即兴奋性神经元中异位表达的受体酪氨酸激酶 ERBB4。 图 1：文章来源（Nature） 文章通过测序首先在 AD 小鼠模型中发现了一类早期响应性兴奋性神经元（EREN），这类神经元的关键特点之一就是 Erbb4 的异常表达，并且最令人意外的一点就是，就算没有淀粉样斑块的沉积，仅仅兴奋性神经元中过表达 Erbb4，同样可以完美的复刻出 AD 小鼠的核心表型：异常的神经元活动和认知障碍。一旦 AD 小鼠中敲除了 Erbb4，即可使胶质增生和淀粉样斑块沉积明显减轻，甚至可以缓解认知障碍。 图 2：snRNA 测序揭示 EREN 中 Erbb4 的异常表达 为了进一步深挖其中的机制，研究者敲除了 mTOR 通路的关键组分 Rptor，结果提示可以完全阻断 Erbb4 过表达所诱导的 AD 样表型，这也大大颠覆了斑块驱动炎症，炎症导致突触损伤的单向因果链条的传统认知。这也揭示了 ERBB4 信号除了通过扰乱神经元活动间接引发胶质反应外，还可能通过独立于神经元活动之外的信号通路直接驱动胶质增生与 Aβ 沉积。上述的实验证据也进一步被人类 AD 患者数据的有向中介分析进一步证实，兴奋性神经元 ERBB4 可能处于淀粉样病理的上游或与之形成恶性循环，最终驱动 tau 病理和认知衰退。 图 3：在 EREN 中敲低 Erbb4 可挽救 AD 的病理生理学表型 文章的研究结果所带来的转化意义也是非同小可的，同传统的靶向下游斑块的 Aβ 免疫疗法不同，兴奋性神经元 ERBB4 成为了一个新兴的上游靶点，且作者在 APP/PS1 及 5×FAD 等多种 AD 模型中，以及相关的亨廷顿病等神经退行性疾病中，发现了类似的 EREN 样神经元状态，这就暗示着 ERBB4 驱动异常神经元状态或许是众多退行性疾病之中关键的一环，也是未来靶向治疗的核心。 图 4：异常的 Erbb4 改变细胞景观和认知功能 总的来说，Won-Suk Chung 课题组已建立起一条从生理性突触修剪、到衰老相关胶质亚型转变、再到 AD 及其他退行性疾病中核心致病驱动因子的完整理论链条。他们所作的工作，成功的揭示了为什么 Aβ 疗法会失败，除此之外，还指出了另外一条路，即转向靶向神经元内在的「疾病驱动状态」，而非仅仅清除终末阶段的蛋白聚集体。所以对于神经退行性变的解释来说，Won-Suk Chung 开辟出了一条新的道路，或许未来还会有更多的道路会被发现。 注：本文仅供文献解读，学术分享，不构成任何医疗建议！ 参考文献(上下滑动查阅)： 1. Chung, W.-S. et al. Astrocytes mediate synapse elimination through MEGF10 and MERTK pathways. Nature 504, 394–400 (2013). 2. Lee, J.-H. et al. Astrocytes phagocytose adult hippocampal synapses for circuit